中國科學(xué)院微生物研究所團隊與英國牛津大學(xué)、臺灣長庚醫(yī)院等單位合作于2018年11月26日在國際學(xué)術(shù)期刊《Nature Microbiology》（自然-微生物學(xué)）上發(fā)表題為“Structure?function analysis of neutralizing antibodies to H7N9 influenza from naturally infected humans”的文章。該研究揭示自然感染病人體內(nèi)針對H7N9禽流感中和抗體的保護機制，對于研制疫苗和防控H7N9禽流感疫情具有重要意義。

2013年中國首次出現(xiàn)了人感染H7N9禽流感病毒的病例，曾一度引發(fā)全國各地人們對禽流感特別是H7N9的恐慌。2013年以來，H7N9在我國持續(xù)存在、傳播并在多個地區(qū)引起疫情，特別是2016-17年的第5波疫情中，因其流行特征和生物學(xué)特性較過去發(fā)生了較大改變, H7N9高致病性病毒迅速進化，對公共健康和社會經(jīng)濟產(chǎn)生了巨大威脅，尤其需警惕該病毒可能通過基因重配或進一步突變演變成為引起流感大流行的病毒。血凝素（Hemagglutinin，HA）蛋白是流感病毒負(fù)責(zé)受體識別及膜融合的重要表面糖蛋白，是體內(nèi)中和抗體的重要靶標(biāo)和疫苗研制的重要免疫抗原。此前，人們對于人體自然感染H7N9后所產(chǎn)生中和抗體保護機制認(rèn)識十分有限。

研究團隊從2013-14年中國臺灣地區(qū)4例（患者L, K, Z, W）輸入性H7N9感染病例入手，采集康復(fù)病人的血清，發(fā)現(xiàn)病人血清能夠?qū)�H1，H3亞型毒株和2013年H7N9毒株進行有效中和，但是對2016-17年H7N9毒株的中和活性降低，有些毒株（A/Taiwan/1/2017和A/Guangdong/8H324/2017）甚至不能中和（圖1），提示H7N9疫苗研制需進行相應(yīng)調(diào)整和更新。

為進一步探究H7N9感染后機體所產(chǎn)生中和抗體的作用廣度和效能，研究團隊分離康復(fù)病人的外周血單核細(xì)胞，用抗原特異性B細(xì)胞分選和單細(xì)胞克隆技術(shù)鑒定出了254株抗體（表1）。發(fā)現(xiàn)其中73株對H7蛋白有反應(yīng)性，這73株抗體可以進一步分成兩類：一類是能交叉結(jié)合H3和H7亞型的抗體有28株，其中只有兩株抗體能夠中和H7N9病毒，另外一類是H7特異性結(jié)合抗體45株，其中15株抗體能夠中和H7N9病毒。這些結(jié)果表明H7特異性中和抗體在體內(nèi)起到主要保護作用。同時研究團隊對這些中和抗體進行了進一步分析，發(fā)現(xiàn)其中3株抗體（L4A-14, L3A-44, L4B-18）能夠有效中和多種H7N9毒株，其中效果和廣譜性最好的是L4A-14，并在動物模型上證明它能有效預(yù)防和治療2013年和2016-17年H7N9流行毒株的感染。

研究團隊進一步用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法解析了3株中和抗體（L4A-14, L3A-44, L4B-18）與H7蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示3株抗體都作用于HA蛋白頭部的受體結(jié)合區(qū)域（圖2），通過阻止病毒與受體結(jié)合，從而抑制病毒入侵而起到中和保護作用。其中L3A-44和L4B-18的結(jié)合表位比較相似，對HA蛋白受體結(jié)合區(qū)域L226Q突變和150-loop區(qū)域的糖基化都比較敏感；而L4A-14的表位在2016-17年H7N9毒株中較為保守，只對HA蛋白150-loop區(qū)域的糖基化比較敏感（圖3）。

該研究不僅為開發(fā)人感染H7N9禽流感治療手段提供了方向和理論基礎(chǔ)，同時也為H7N9疫苗的研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。未來研究團隊將著手推進臨床治療性抗體開發(fā)和疫苗研發(fā)等重點工作。

臺灣長庚醫(yī)院Kuan-Ying A. Huang、英國牛津大學(xué)Pramila Rijal、中國科學(xué)院微生物研究所和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生江海海、英國牛津大學(xué)和北京地壇醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生王蓓蓓為論文共同第一作者，臺灣長庚醫(yī)院Kuan-Ying A. Huang博士、中國科學(xué)院微生物研究所高福院士和施一研究員以及牛津大學(xué)Alain Townsend教授為論文共同通訊作者。本研究得到了Townsend-Jeantet慈善信托基金、臺灣長庚醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究項目、人感染H7N9禽流感應(yīng)急防控研究項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項和國家傳染病科技重大專項等項目的經(jīng)費支持。